Un vrai traitement de fond contre l’asthme?

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David vs Goliath : Comment une petite molécule peut vaincre les crises d’asthme.

    

Une particule invisible pénètre dans vos poumons. La prochaine chose que vous connaissez devient difficile à respirer. Vous faites une crise d’asthme. L’asthme est l’une des maladies chroniques les plus courantes et les plus difficiles à endurer. Environ 30 millions d’Américains subissent des crises d’asthme et 3 millions ont une forme grave et résistante à la thérapie de la maladie. Dans certains cas, la condition peut être fatale.

« Malgré la prévalence de l’asthme dans le monde, le traitement de cette maladie n’a pas changé de façon significative, à quelques exceptions près, au cours des 70 à 80 dernières années « , a déclaré le Dr David Corry, professeur de médecine, d’immunologie, d’allergie et de rhumatologie au Baylor College of Medicine. « Dans la plupart des cas, nous continuons à traiter les symptômes de la maladie et non les causes sous-jacentes. Dans ce travail, nous présentons une nouvelle façon de cibler une voie que nous pensons être au cœur de cette condition allergique ».

Les traitements actuels tentent de soulager les symptômes typiques de l’asthme, à savoir le rétrécissement des voies respiratoires afin que les patients puissent respirer facilement. Les traitements peuvent aussi inclure des stéroïdes pour stopper l’inflammation que les scientifiques pensent depuis des décennies et qui est à la base de la constriction des voies respiratoires. L’inflammation des voies respiratoires entraîne un essoufflement, ce qui peut faire paniquer les gens et les amener à la salle d’urgence. Le laboratoire de M. Corry étudie l’asthme depuis une vingtaine d’années. L’un de leurs intérêts est de mieux comprendre les voies moléculaires qui entraînent la constriction des voies respiratoires.

 

Les causes d’une crise d’asthme

Une crise d’asthme est tout sauf un simple événement. Elle commence lorsque les facteurs environnementaux – les allergènes – pénètrent dans les poumons et activent une réaction en chaîne des voies moléculaires qui déclenchent le développement de la maladie. Les allergènes activent les cellules immunitaires, les recrutent dans les poumons et amènent certains d’entre eux à produire une forte réponse IgE et d’autres à sécréter des médiateurs immunitaires appelés cytokines. Les cytokines IL-4 et IL-13 en particulier sont nécessaires pour que l’asthme se produise. Ces cytokines activent une autre molécule, le facteur de transcription STAT6, qui conduit à l’expression d’un certain nombre de gènes conduisant finalement à la contraction exagérée des voies respiratoires qui provoque l’essoufflement tant redouté.

Les souris qui sont génétiquement modifiées pour ne pas avoir de STAT6, n’ont pas non plus les réponses déclenchées par l’interaction IL-4/IL-13/STAT6 et sont complètement résistantes aux crises d’asthme.

« STAT6 est à l’épicentre des réponses immunitaires médiatrices de l’asthme, nous avons donc cherché un moyen de bloquer l’activation de STAT6 « , a déclaré le Dr J. Morgan M. Knight, boursier postdoctoral au laboratoire M. Corry. « Pour activer STAT6, l’IL-4 et l’IL-13 se lient à leurs récepteurs correspondants sur les cellules immunitaires. Ces récepteurs partagent une sous-unité critique appelée IL4R-alpha qui active STAT6. Cependant, des recherches supplémentaires de notre laboratoire ont montré que des récepteurs complètement différents peuvent également activer STAT6. Nous avons donc concentré nos efforts sur le développement d’une petite molécule qui se lierait et inhiberait directement l’activité de STAT6 ».

De tels efforts ne sont pas une mince affaire. M. Corry, M. Knight et leurs collègues ont dû concevoir une petite molécule capable de cibler spécifiquement STAT6, qui se trouve à l’intérieur des cellules des poumons, sans déclencher d’effets secondaires indésirables.

« Après des années de travail, nous avons réussi, » dit M. Knight. « Nous avons synthétisé chimiquement une petite molécule appelée PM-43I qui peut inhiber la maladie allergique des voies respiratoires chez la souris. De plus, le PM-43I a inversé une maladie allergique préexistante des voies respiratoires chez la souris avec une dose minimale de 0,25?g/kg. Il est important de noter que les PM-43I ont été éliminés efficacement par les reins et ne présentaient aucune toxicité à long terme. Nous avons conclu que le PM-43I représente la première d’une classe de petites molécules qui pourraient faire l’objet d’un développement clinique plus poussé en tant que médicament thérapeutique contre l’asthme ».

L’un des principaux avantages de développer PM-43I comme médicament contre l’asthme qui cible spécifiquement une voie nécessaire pour la maladie est que les gens n’auraient probablement pas besoin de traitements stéroïdes en même temps, ce avec quoi les médicaments actuels contre l’asthme sont parfois jumelés. Les stéroïdes stoppent l’inflammation, mais aussi d’autres réactions immunitaires, comme la capacité de l’organisme à combattre une infection. Les travaux des chercheurs montrent qu’en fait, le traitement avec leur petite molécule peut contrôler l’asthme sans altérer la capacité des souris à combattre les pathogènes. « C’est important parce qu’il y a une incidence plus élevée de pneumonie chez les personnes souffrant d’asthme, probablement à cause des stéroïdes qu’elles prennent « , a dit M. Corry. « Les stéroïdes entraînent tout le système immunitaire, mais notre petite molécule cible spécifiquement la voie qui mène à l’asthme, sans compromettre les autres voies qui permettent à l’organisme de combattre la maladie. Nous prévoyons que les patients traités avec notre petite molécule n’auraient pas besoin de stéroïdes, car notre traitement à lui seul pourrait contrôler l’asthme. Par conséquent, la capacité de ces patients à combattre les infections ne serait pas affectée. »

Bien que d’autres groupes aient développé des anticorps monoclonaux qui ciblent efficacement l’IL4R-alpha et inhibent les maladies allergiques dépendantes de STAT6, et que ces anticorps sont sur le point d’être approuvés par la Food and Drug Administration, les chercheurs pensent que leur approche des petites molécules offre des avantages uniques par rapport aux anticorps beaucoup plus grands.

« Nous pensons que notre petite molécule offre la possibilité d’être plus facile à fabriquer et moins coûteuse que l’approche des anticorps monoclonaux « , a déclaré M. M. Corry. « De plus, les gens peuvent développer une sensibilité ou une tolérance au traitement par anticorps monoclonaux. D’autre part, notre composé est une très petite molécule synthétisée chimiquement, de sorte que nous pensons qu’il y a moins de chances que les gens développent une sensibilité à cette molécule. De plus, nous pensons que notre petite molécule est mieux à même de bloquer STAT6 que les anticorps ».

« Je suis très enthousiaste à l’idée de pouvoir vraiment influer sur la maladie « , a dit M. M. Knight. « Je pense que si notre approche par petites molécules peut aider les poumons à résoudre l’inflammation chronique qui est à l’origine des crises d’asthme, il pourrait être possible de résoudre leur état ».

« La façon idéale de gérer tout désordre est de s’attaquer à la racine, à la cause fondamentale sous-jacente. Dans le cas de l’asthme, nous pouvons le décomposer en facteurs endogènes, en l’occurrence inflammatoires, où STAT6 entre en jeu, puis environnementaux, et ce sont les particules presque invisibles « , a dit M. Corry. « Idéalement, nous ciblerions les deux en même temps. C’est notre première chance d’appliquer une compréhension moderne de la maladie à la thérapie. C’est ce qui m’enthousiasme le plus, soit l’élaboration d’une approche moderne pour traiter ce trouble courant « , a déclaré M. Corry. Les chercheurs travaillent à faire passer cette petite molécule à l’étape suivante des essais cliniques afin de la rendre accessible un jour.

Pour plus d’informations sur l’asthme et les allergies, rendez-vous sur le site https://www.annuaire-aas.com.fr/.

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